{"id":19834,"date":"2011-10-27T09:32:38","date_gmt":"2011-10-27T09:32:38","guid":{"rendered":"http:\/\/www.agglotv.com\/?p=19834"},"modified":"2011-10-27T09:32:57","modified_gmt":"2011-10-27T09:32:57","slug":"progeria-resultats-prometteurs-d%e2%80%99une-nouvelle-therapie-genique-chez-l%e2%80%99animal","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.agglotv.com\/?p=19834","title":{"rendered":"Prog\u00e9ria : r\u00e9sultats prometteurs d\u2019une nouvelle th\u00e9rapie g\u00e9nique chez l\u2019animal"},"content":{"rendered":"<div class=\"alignleft\"><script type=\"text\/javascript\"><!--\ngoogle_ad_client = \"pub-2913804460579993\";\n\/* 300x250, date de cr\u00e9ation 09\/09\/10 *\/\ngoogle_ad_slot = \"3968300003\";\ngoogle_ad_width = 300;\ngoogle_ad_height = 250;\n\/\/-->\n<\/script><br \/>\n<script type=\"text\/javascript\"\nsrc=\"http:\/\/pagead2.googlesyndication.com\/pagead\/show_ads.js\">\n<\/script><\/div>\n<p>Depuis quelques ann\u00e9es, la recherche scientifique autour de la Prog\u00e9ria, maladie qui entraine un vieillissement pr\u00e9matur\u00e9 des enfants, avance \u00e0 grand pas. En 2003 le g\u00e8ne a \u00e9t\u00e9 d\u00e9couvert par l\u2019\u00e9quipe de Nicolas L\u00e9vy et en 2008 douze enfants ont pu entrer dans un essai clinique combinant deux mol\u00e9cules dans le but de ralentir les effets du vieillissement pr\u00e9coce caract\u00e9ristique de la maladie. Toutefois, les chercheurs poursuivent leurs efforts, pour, cette fois-ci, tenter de corriger les cons\u00e9quences du d\u00e9faut g\u00e9n\u00e9tique \u00e0 l\u2019origine de la Prog\u00e9ria. Jusqu\u2019alors aucun mod\u00e8le mimant exactement les effets de la maladie chez l\u2019homme n\u2019existait. Les travaux men\u00e9s en \u00e9troite collaboration depuis plusieurs ann\u00e9es par l\u2019\u00e9quipe Inserm\/Universit\u00e9 de la M\u00e9diterran\u00e9e de Nicolas L\u00e9vy (1) et Annachiara De Sandre-Giovannoli avec l\u2019\u00e9quipe de Carlos L\u00f3pez-Ot\u00edn (Universit\u00e9 d\u2019Oviedo) (2) a permis de cr\u00e9er un tel mod\u00e8le. Le traitement des souris par th\u00e9rapie g\u00e9nique a permis de rallonger significativement la dur\u00e9e de vie et d&rsquo;am\u00e9liorer plusieurs param\u00e8tres chez des souris trait\u00e9es. Ces travaux publi\u00e9s le 26 octobre 2011 dans Science Translational Medicine ont \u00e9t\u00e9 soutenus par l\u2019AFM gr\u00e2ce aux dons du T\u00e9l\u00e9thon.<\/p>\n<p>La Prog\u00e9ria est une maladie g\u00e9n\u00e9tique rare. Les enfants qui en souffrent donnent l\u2019impression d\u2019un vieillissement acc\u00e9l\u00e9r\u00e9 (cheveux rares, douleurs articulaires, peau fine et glabre, probl\u00e8mes cardiovasculaires). En 2003, l\u2019origine de la maladie est identifi\u00e9e par Nicolas Levy et son \u00e9quipe qui d\u00e9couvrent l&rsquo;implication du g\u00e8ne LMNA codant des prot\u00e9ines nucl\u00e9aires, les lamines A et C.<!--more--> La mutation entra\u00eene la production d&rsquo;une prot\u00e9ine raccourcie, la prog\u00e9rine, qui s\u2019accumule dans les noyaux des cellules, et exerce un effet toxique provoquant leur d\u00e9formation et diff\u00e9rents dysfonctionnements. Il a depuis \u00e9t\u00e9 montr\u00e9 que la prog\u00e9rine s\u2019accumule progressivement dans les cellules normales, \u00e9tablissant un lien entre la maladie et le vieillissement physiologique.<\/p>\n<p>En 2008, un essai clinique europ\u00e9en d\u00e9marre chez 12 enfants atteints de Prog\u00e9ria. Ce traitement repose sur une combinaison de deux mol\u00e9cules existantes : les statines (indiqu\u00e9es dans le traitement et la pr\u00e9vention de l\u2019ath\u00e9roscl\u00e9rose et des risques cardiovasculaires) et les amino-bisphosphonates (indiqu\u00e9es dans le traitement de l\u2019ost\u00e9oporose et dans la pr\u00e9vention des complications de certains cancers). L\u2019utilisation de ces deux mol\u00e9cules vise \u00e0 modifier chimiquement la prog\u00e9rine afin d&rsquo;en r\u00e9duire la toxicit\u00e9. Cependant, si cette th\u00e9rapie a pour objectif de ralentir l&rsquo;\u00e9volution de la maladie, elle ne permet pas de r\u00e9duire les quantit\u00e9s de prog\u00e9rine. Afin d&rsquo;\u00e9tudier cet aspect, il manquait aux chercheurs un mod\u00e8le animal pertinent.<br \/>\nUn mod\u00e8le \u00ab\u00a0authentique\u00a0\u00bb de Progeria\u2026<\/p>\n<p>Pour g\u00e9n\u00e9rer un tel mod\u00e8le, les collaborateurs Espagnols et Fran\u00e7ais ont pens\u00e9 \u00e0 introduire chez des souris une mutation g\u00e9n\u00e9tique (G609G) \u00e9quivalente \u00e0 celle identifi\u00e9e chez l\u2019homme (G608G) afin de reproduire le m\u00e9canisme pathologique exact en \u0153uvre chez les enfants, pour pouvoir le bloquer. Ces souris mod\u00e8les ont \u00e9t\u00e9 g\u00e9n\u00e9r\u00e9es sous la direction de Bernard Malissen par la plateforme IBISA localis\u00e9e au Centre d&rsquo;Immunologie de Marseille-Luminy (3). Cette d\u00e9marche a permis d\u2019obtenir des souriceaux qui produisaient la prog\u00e9rine, caract\u00e9ristique de la maladie chez l\u2019homme. Les souris mut\u00e9es pr\u00e9sentent \u00e0 partir de 3 semaines de vie, des d\u00e9fauts de croissance, une perte de poids des d\u00e9formations osseuses ainsi que des anomalies cardiovasculaires et m\u00e9taboliques mimant le ph\u00e9notype humain et r\u00e9duisant consid\u00e9rablement leur dur\u00e9e de vie (103 jours en moyenne vs 2 ans chez des souris sauvages). La prog\u00e9rine produite s&rsquo;accumule dans les cellules murines selon un m\u00e9canisme g\u00e9n\u00e9tique (\u00e9pissage anormal) identique \u00e0 celui observ\u00e9 chez l&rsquo;homme, \u00e0 l&rsquo;origine des anomalies caract\u00e9ristiques de la maladie.<br \/>\n\u2026 pour une th\u00e9rapie g\u00e9nique cibl\u00e9e<\/p>\n<p>Gr\u00e2ce \u00e0 ce mod\u00e8le animal unique de Prog\u00e9ria, les chercheurs se sont attel\u00e9s \u00e0 la mise en place d&rsquo;une th\u00e9rapie cibl\u00e9e sur la mutation, afin de r\u00e9duire et si possible d&#8217;emp\u00eacher la production de la prog\u00e9rine. Pour cela, ils ont utilis\u00e9 la technologie dite des oligonucl\u00e9otides antisens \u00ab\u00a0vivo-morpholino\u00a0\u00bb. \u00ab\u00a0Cette technologie, explique Nicolas Levy, est bas\u00e9e sur l\u2019introduction chez les souris malades d\u2019un oligonucl\u00e9otide antisens synth\u00e9tique. Cette s\u00e9quence sert \u00e0 bloquer, comme dans la prog\u00e9ria, ou au contraire \u00e0 faciliter la production d\u2019une prot\u00e9ine fonctionnelle par un g\u00e8ne. Dans le cas pr\u00e9sent, la production de prog\u00e9rine mais aussi de Lamine A issues du g\u00e8ne, ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9duites\u00a0\u00bb.<\/p>\n<p>Les souris trait\u00e9es par cette nouvelle technologie ont ainsi vu leur esp\u00e9rance de vie augmenter de fa\u00e7on tr\u00e8s significative, passant \u00e0 155 jours en moyenne avec un maximum de 190 jours.<\/p>\n<p>L&rsquo;\u00e9quipe de Nicolas L\u00e9vy, toujours en collaboration avec celle de Carlos L\u00f3pez-Ot\u00edn, a l\u2019intention de traduire ces travaux pr\u00e9cliniques dans un nouvel essai th\u00e9rapeutique \u00e0 proposer aux enfants, \u00e9ventuellement en association avec d\u2019autres mol\u00e9cules pharmacologiques. D\u2019autres recherches sont men\u00e9es en parall\u00e8le afin de trouver des voies alternatives d\u2019administration des oligonucl\u00e9otides antisens. <\/p>\n<p><em>(1) Departamento de Bioqu\u00edmica y Biolog\u00eda Molecular, Facultad de Medicina, Instituto Universitario de Oncolog\u00eda, Universidad de Oviedo, 33006 Oviedo, Spain<br \/>\n(2) Universit\u00e9 de la M\u00e9diterran\u00e9e, Inserm UMR_S 910, Facult\u00e9 de M\u00e9decine de Marseille, 13385 Marseille cedex 05, France<br \/>\n(3) Institut de G\u00e9n\u00e9tique Mol\u00e9culaire, UMR 5535 CNRS, 34293 Montpellier cedex 5, France<br \/>\n(4) Departamento de Epidemiolog\u00eda, Aterotrombosis e Imagen, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, 28029 Madrid, Spain<br \/>\n(5) Servicio de Cardiolog\u00eda, Hospital Universitario La Paz, 28046 Madrid, Spain<br \/>\n(6) Departamento de Cirug\u00eda y Especialidades M\u00e9dico-Quir\u00fargicas and Instituto Asturiano de Odontolog\u00eda, Universidad de Oviedo, 33006 Oviedo, Spain<br \/>\n(7) AP-HM, D\u00e9partement de G\u00e9n\u00e9tique M\u00e9dicale, H\u00f4pital d\u2019Enfants de la Timone, 13385 Marseille cedex 05, France <\/em><\/p>\n<p><iframe src=\"http:\/\/www.facebook.com\/plugins\/like.php?href=http:\/\/www.agglotv.com\/?p=19834;width=300&amp;action=like&amp;colorscheme=light&amp;height=35\" scrolling=\"no\" frameborder=\"0\" style=\"border:none; overflow:hidden; width:300px; height:35px;\" allowTransparency=\"true\"><\/iframe> <g:plusone size=\"tall\"><\/g:plusone> <a href=\"http:\/\/twitter.com\/share\" class=\"twitter-share-button\" data-count=\"vertical\" data-via=\"IciOnVousVoit\" data-lang=\"fr\">Tweet<\/a><script type=\"text\/javascript\" src=\"http:\/\/platform.twitter.com\/widgets.js\"><\/script><\/p>\n<p><script type=\"text\/javascript\" src=\"http:\/\/tracking.publicidees.com\/showgrp.php?partid=27020&#038;grpid=8252\"><\/script> <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Depuis quelques ann\u00e9es, la recherche scientifique autour de la Prog\u00e9ria, maladie qui entraine un vieillissement pr\u00e9matur\u00e9 des enfants, avance \u00e0 grand pas. 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